Chemotherapeutic agents that cause DNA damage also induce cellular senescence known as therapy-induced senescence (TIS). Cells undergoing senescence may exert detrimental effects by promoting tumor progression in healthy cells or supporting metastases in cancer cells due to  “senesence-associated secretory phenotype” (SASP), involving secretion of chemokines, cytokines, metalloproteinases, and growth factors. Death receptors belong to the tumor necrosis factor receptor superfamily and implicated in induction of apoptosis via activation of extrinsic pathway. The most recognized death receptors are FAS (CD95), TNFR1 and TRAIL-R1 / 2 (DR4-DR5) etc. and capable of directly inducing apoptosis in the cell. In this study we aim to investigate the expression of cell death receptors in response to TIS of breast cancer cells for their potential use in elimination of senescent cells.

Doxorubicin and etoposide were used to induce senescence selectively in MCF7 breast cancer cell line. Senescence induction was confirmed by β-galactosidase staining and cell cycle analysis. Activations of p53, p21, and γ-H2AX and expression levels of cell death receptors (FAS (CD95), TNFR1-2 and DR5 were tested by western blot analysis. Apoptosis was measured by Annexin V/7AAD analysis.

Here, we show that chemotherapy agents etoposide and doxorubicin induced senescence by arresting MCF-12A and MCF-7 cells in G1 and G2/M phases of cell cycle., respectively. In addition, Induction of senescence is confirmed by SA-β-gal staining and by activation of g-H2AX, p53 and p21 proteins. Neither etoposide nor doxorubicin induced significant apoptosis in MCF12A or MCF-7 cells. Importantly, TIS increased the protein levels of TNFR1, TNFR2 and DR5 receptors selectively in MCF-7 cells but not in MCF-12A cells. These data suggest that chemotherapy agents induce senescence increased the expression of death receptors in breast cancer cell line MCF-7 thus provide a basis for further investigation of death receptor mediated targeting of senescent cells as potential therapeutic strategy.

Early diagnosis of insulin resistance (IR) is important to prevent the development of type 2 diabetes mellitus (DM). Type 2 DM is mainly considered as an endocrine disorder however some recent studies show that exocrine functions of the pancreas are insufficient in type 2 DM. Our aim in this study to evaluate the relation of insulin resistance with pancreatic exocrine functions. Fasting glucose, insulin, amylase, lipase, HbA1c, and demographic information of subjects were taken from the laboratory information system. Children and the diabetic subjects were excluded. Included subjects were separated according to the insulin sensitivity status determined by homeostatic model assessment. There were 335 individuals in the insulin sensitive (IS) group, 275 in the moderate IR group, and 164 in the severe IR group. The average age is 45 (34-54). Serum lipase and amylase levels were used as an indicator of pancreatic exocrine functions. Serum amylase, lipase and serum lipase/amylase activity ratio were compared between groups. Serum amylase levels were 67.8, 63 and 65.3 U/L; serum lipase levels were 31, 31 and 25.5 U / L, serum lipase/amylase ratios were 47%, 50% and 38% in the IS, moderate IR and severe IR groups, respectively. There is a significant difference in serum amylase levels between insulin- sensitive (IS) and moderate IR groups (p=0.02) and in serum lipase levels between IS and severe IR, and between moderate IR and severe IR (p<0.001, p<0.001 respectively). When we use serum lipase/amylase activity ratio to compare groups with each other, there is a significant difference between IS and moderate IR, IS and severe IR, and moderate IR and severe IR (p= 0.015, p<0.001, p< 0.001 respectively). Our results show that the exocrine functions of the pancreas are affected in insulin resistance and serum lipase/amylase activity ratio can be used as a new parameter to define and screen insulin sensitivity status of the body

MikroRNA'lar (miRNA'lar), kodlanamayan RNA’lar sınıfından olup, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde önemli rol aynarlar. İnsanlarda yaklaşık bin kadar miRNA geninin kodladığı düşünülmektedir. Bazı miRNA’lar protein kodlayan genlerde, bazıları ise kodlama yapmayan transkripsiyon ünitelerinde bulunurlar.

MikroRNA’lar yıkımı indüklemeleri ve translasyonu baskılamalarının yanında translasyonu aktive eder, transkripsiyonu düzenlerler. MiRNA'ların hedef genler ile etkileşimi oldukça dinamiktir. Bu moleküllerin subselüler konumları ve miktarları hedef mRNA'ların miktarı ve miRNA-mRNA etkileşimlerinin afinitesi gibi birçok faktöre bağlıdır. MiRNA'lar hücre dışı sıvılara salgılanabilir ya da ve eksozom gibi veziküller yoluyla ya da Argonautes gibi proteinlere bağlanarak hedef hücrelere taşınır. Hücre dışına salınan miRNA'lar hücre-hücre iletişimine aracılık eden kimyasal haberciler olarak işlev görür.

Hücre içi sinyal yolakları genel anlamda çevresel uyaranlar ve gen ekspresyonları ile kontrol edilir ve hücresel fonksiyonlarda anahtar rol oynar. MiRNA'lar RNA interferans mekanızmalarının bir parçası olarak RISC’ın (RNA indüklenmiş susturma kompleksi) bir bileşeni olması ile sinyal yolaklarının düzenlenmesinden sorumlu faktörlerden biridir. MiRNA’ların kanserler başta olmak üzere ilgili sinyal yolakları üzerinden hastalık gelişimlerinde rol oynadığı gösterilmiştir.

MikroRNA çalışmaları ile hangi miRNA’ların hangi hastalık patogenezine katkıda bulunduğu, hangi hastalıkların tanısında hangi miRNA’ların biyomarker olarak kullanılabileceği, miRNA’ların hastalıkların klinik seyrine ne tür bir katkı sunduğu translasyonel bir düzeyde anlaşılmaya çalışılmaktadır. Bu sayede kanserler, nörolojik hastalıklar, kalp hastalıklarının yanı sıra romatolojik ve immunolojik hastalıkların tedavilerinde potansiyel yeni ilaç hedefleri ortaya konulmaktadır. Aynı zamanda hastalıkların tedavilerinde mevcut olarak kullanılan ilaçların etki mekanızmalarının ve ilaç dirençlerinin anlaşılmasında katkı sağlanması bu alanda yapılacak translasyonel çalışmaların hedeflerinden biridir.

MikroRNA ile ilgili yapılan ve devam eden çalışmalar başta kanserler olmak üzere hastalıkların patogenezi ve klinik seyirlerinin translasyonel düzeyde anlaşılmasının yanında tanı, tedavi ve takip süreçlerine katkılar sunmaya devam etmektedir.

Pestisitlerin ve herbisitlerin aşırı kullanımı, kalıcılıkları ve toksik etkileri dünya çapında önemli bir çevre ve sağlık sorunudur. Geniş yapraklı yabani otları kontrol etmek için yaygın olarak kullanılan sentetik bir triazin herbisit olan atrazin, toprak ve su ekosistemlerinin başlıca kirleticilerinden biridir.  Atrazin ve olumsuz etkileri çevresel sürdürülebilirlik için vurgulanan bir tehdit olarak kabul edilir. Atrazinin mahsullere doğrudan uygulanması nedeniyle, maddenin toprağı ve dolayısıyla su kaynaklarını kirletme fırsatı vardır. Atrazinin topraktaki kalıcılığı yüksektir ve bu kalıcılık yeraltı sularına doğru hareket ederek suların kirlenme riskini arttırır. Atrazin her ne kadar hedefindeki yabani bitkiler için üretilmiş olsa bile etkileri sadece o canlılar ile sınırlı değildir. Atrazinin çevreye ve canlılara olan zararlı potansiyelinin yüksek olması nedeniyle kullanımı, yasaklanması ve oluşturduğu etkiler uzun süre araştırılmış ve tartışılmıştır. Atrazinin, hedef olmayan canlılarda hormonel dengesizliklere neden olduğu, üreme ve gelişim üzerine olumsuz etkiler gösterdiği ve kansere neden olabileceği saptanmıştır. Bu nedenle atrazinin kullanımını en aza indirmek için eşgüdümlü çabalara acil ihtiyaç duyulmaktadır. Aynı zamanda maruziyetin canlılar üzerindeki olumsuz etkilerini belirleyerek önlemeye çalışmak gereklidir. Bu çalışmada, atrazinin yapısı ve etki mekanizmasının yanında canlıların sağlık parametreleri üzerine olası etkileri özetlenmiştir

Okratoksin A (OTA), 1965 yılında Aspergillus ochraceus suşlarının ikincil metaboliti olarak keşfedilmiştir. OTA başlıca Penicillium verrucosum, Aspergillus ochraceus ve Aspergillus carbonarius küf mantarı türleri tarafından üretilen bir mikotoksindir. Okratoksin A, renksiz, suda az ancak sulu sodyum bikarbonatlı çözeltilerde iyi çözünen, zayıf organik asit gibi davranan, kristal toz halinde bir bileşiktir. Isıya karşı oldukça dirençlidir. Işık ve havaya dayanıklı olmayıp, nemli ve güneş ışığı gibi koşullara maruz kaldığı zaman bozulabilir.

OTA’nın doğal kontaminasyon dozlarının seçici olarak böbrekleri ve böbrek fonksiyonlarını etkilediği, bunun yanı sıra karaciğer, immün sistem ve beyin hücrelerinin de OTA’nın olası hedefleri olduğu gösterilmiştir. OTA’nın böbrek, karaciğer ve beyin gibi bazı dokularda hasara yol açtığı tespit edildiği görülmektedir. Genel olarak, non-genotoksik karsinojenler sınır etki üreten maddeler olarak düşünülmektedir. Karsinojeninlerin non-genotoxic mekanizmalarından dolayı DNA üzerine direkt kimyasal bir etki içermemektedir, daha çok hedef hücreler üzerine ya da hücre dışı matriks üzerine kanserojen etkiler gösterdikleri düşünülmektedir. OTA serbest radikal oluşturarak lipit peroksidasyonuna neden olur ve toksisitesini ortaya çıkarır. OTA’nın sinyal yolakları üzerine yapılan çalışma sonucunda JNK ve p38 aktivasyonunu teşvik ettiği ortaya koyulmuştur.

Derlemede Okratoksin A’nın fiziksel ve kimyasal özellikleri, sinyal yolakları ve hedef doku-organlarda etkilerinin incelenmesi ve genel literatürün tartışılması amaçlanmıştır.

Wnt sinyal yolağının, embriyonik dönemde hematopoezi düzenlediği, hem miyeloid hem de lenfoid hematolojik malignitelerin gelişiminde çok önemli bir rol oynadığı bilinmektedir, ancak kesin rolü hala tartışmalıdır ve yoğun araştırma konusudur. Normal hematopoietik hücrelerin maturasyonu sırasında meydana gelen bozulmalar lösemik hücrelerin oluşmasına neden olur. Maturasyonunu tamamlamamış ve sınırsız bölünme özelliğine sahip lösemik hücrelerin kendilerini yenilemeleri ve çoğalmaları için değişen kemik iliği mikroçevresini ya da çeşitli sinyal yolaklarını kullandıkları bilinmektedir. Bu yolaklarda ortaya çıkabilecek anormallikler, malign transformasyon, azalmış apoptozis ve kontrolsüz proliferasyonla sonuçlanmaktadır. Hematolojik malignitelerde regülasyonu bozulan yolaklardan biri olan Wnt sinyal yolağı, lösemik hücrelerin kemik iliğine yerleşmesinin yanı sıra lösemik kök hücre gelişimi ve kemorezistansını destekler. Bu derlemede değişen Wnt sinyal yolağının kemik iliği mikroçevresini, ve lökomogenezi nasıl etkilediği özetlenerek Wnt sinyal yolağı hedeflenerek yapılan terapötik yaklaşımlar tartışılmıştır.